СИНТЕЗ И ПРОГНОЗИРУЕМАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ (2-МЕТИЛ-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ЭТАНОВОЙ И (5,6-ДИМЕТИЛ-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ЭТАНОВОЙ КИСЛОТ

Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского

Биология. Химия. Том 11 (77). 2025. № 1. С. 310–320.

УДК 547.785.51

DOI 10.29039/2413-1725-2025-11-1-310-320

СИНТЕЗ И ПРОГНОЗИРУЕМАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ (2-МЕТИЛ-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ЭТАНОВОЙ И (5,6-ДИМЕТИЛ-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ЭТАНОВОЙ КИСЛОТ

Сарнит Е. А., Цикалов В. В., Поддубов А. И., Перошкова Д. А

Институт биохимических технологий, экологии и фармации ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», Симферополь, Республика Крым, Россия

Е-mail: easarnit@mail.ru

Приведены методики синтезов гидразидов, салицилиденгидразонов и 1,2,4-триазолов – производных
(2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой и (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислот. Показано, что стандартные методики синтеза гидразидов, ацилгидразонов и 1,2,4-триазолов, используемые для синтеза аналогичных производных алифатических кислот, применимы и к соединениям, содержащим в своём составе фрагмент бензимидазола. Состав и структуры исходных и синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ПМР- и ИК-спектроскопии. Прогноз потенциальной биологической активности синтезированных соединений по структурной формуле был осуществлен с использованием веб-ресурса PASSOnline. Проведен сравнительный анализ прогнозируемой биологической активности. При сопоставлении полученных данных по гидразидам, салицилиденгидразонам и 1,2,4-триазолам, соответственно, показано, что при переходе от гидразида
(2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты к гидразиду (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты наблюдается незначительное увеличение прогнозируемой противотуберкулёзной активности, тогда как у соответствующих салицилиденгидразонов наблюдается обратная зависимость. 1,2,4-Триазолы практически не проявляют данный вид биологической активности.

Ключевые слова: бензимидазол, гидразид, ацилгидразон, салицилиденгидразон, 1,2,4-триазол, биологическая активность, противотуберкулёзная активность, PASSOnline.

ВВЕДЕНИЕ

Бензимидазол (1H-бензимидазол, 1,3-бензодиазол), структурно включающий в себя сопряженную систему из бензольного и имидазольного колец, является важным гетероциклическим фармакофором. Установлено, что бензимидазол действует аналогично пуринам. Интерес к синтезу производных бензимидазола возрос, когда было обнаружено, что 5,6-диметилбензимидазол является продуктом разложения витамина B12, и некоторые из производных бензимидазола также обладают активностью, аналогичной активности витамина B12 [1, 2].

В настоящее время бензимидазол и его производные – перспективные объекты химии гетероциклов из-за широкого спектра их биологической активности. Эти соединения используются в многочисленных терапевтических препаратах, обладающих широким спектром биологического действия: противомикробные средства («Беномил», «Мебендазол», «Вермокс», «Вормин», «Гельминдазол»), противоопухолевые («Бисбензимид»), противовоспалительные («Опрен», «Орафлекс»), ингибиторы «протонного насоса» и препараты для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта («Дибазол», «Альбендазол», «Омепразол»), антигипертензивные средства («Гипосард», «Атаканд», «Телпрес», «Телсартан», «Микардис»), антикоагулянты («Прадакса»), антидиабетические средства («Флоризин») [3–7].

С химической точки зрения бензимидазол представляет собой достаточно реакционноспособное соединение, в котором есть несколько активных центров, что позволяет легко модифицировать структуру и синтезировать большое количество новых соединений [8, 9]. Сочетание бензимидазольного фрагмента и фрагмента, содержащего гидразидную группу, должно приводить к комбинированию различных видов биологической активности. Ацилгидразоны применяются в качестве лекарственных средств, например, противотуберкулезные производные изониозида: фтивазид (изоникотиноилгидразон ванилина) и салюзид (изоникотиноилгидразон 2-карбокси-3,4-диметоксибензойного альдегида); для бензоилгидразона салицилового альдегида отмечена мягкая бактериостатическая активность [10]. Получение органических веществ, молекулы которых будут содержать в своей структуре несколько фармакофоров, представляет собой активно развивающееся направление современного органического синтеза.

Цель данной работы – показать, что стандартные методы получения гидразидов, ацилгидразонов и 1,2,4-триазолов применимы и к ацилпроизводным бензимидазола, а также провести прогнозирование и сравнительный анализ биологической активности синтезированных соединений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы: 2-гидроксибензальдегид (салициловый альдегид),
2-цианопиридин, метанол, этанол (96 %), этандиол-1,2, металлический натрий.

Элементный анализ синтезированных соединений выполнен на элементном CHN-анализаторе «Euro EA Elemental Analisyer». Инфракрасные спектры поглощения зарегистрированы на ИК-Фурье спектрометре «Perkin Elmer». Спектры 1Н-ЯМР получены на приборе Varian VXR-400, внутренний стандарт – тетраметилсилан, химические сдвиги в δ-шкале (Институт живых систем Северо-Кавказского федерального университета, г. Ставрополь).

Прогноз потенциальной биологической активности синтезированных соединений осуществлен с использованием веб-ресурса PASSOnline [11, 12].

Сложные эфиры указанных кислот получены при алкилировании
2-метилбензимидазола и 5,6-диметилбензимидазола в слабощелочной среде втор-пропиловым эфиром хлоруксусной кислоты соответственно [8, 9]; гидразиды получены гидразинолизом сложных эфиров [13].

Синтез производных (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты

Синтез салицилиденгидразона осуществлен взаимодействием гидразида с избытком салицилового альдегида в среде водного этанола, в качестве катализатора использована уксусная кислота (схема 1).

 (1)

Методика синтеза. В колбу на 100 мл поместить 1,95 г (10 ммоль) гидразида (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты, 50 мл водного этанола и нагревать при перемешивании на магнитной мешалке до получения однородной суспензии, затем добавить 1,4 г (12 ммоль, 20 % избыток) салицилового альдегида и 0,5 мл уксусной кислоты и нагревать при перемешивании на магнитной мешалке ещё в течение 30 минут. Полученный раствор с осадком выдержать 1 сутки, выпавший осадок отфильтровать на воронке Бюхнера, промыть охлаждённым этанолом и высушить на воздухе. Полученный салицилиденгидразон представляет собой кристаллическое вещество светло-жёлтого цвета; масса продукта – 2,25 г (выход от теоретически возможного 81 %).

Синтез 1,2,4-триазола осуществлён в две стадии: 1) получение амидразона за счёт взаимодействия гидразида с 2-цианопиридином при нагревании в присутствии металлического натрия, синтез проводится в метаноле (схема 2); 2) дегидратация полученного амидразона в этиленгликоле (схема 3) [14].

 (2)
 (3)

Методика синтеза. В стакан поместить 0,835 г (8 ммоль) 2-цианопиридина и растворить в метаноле (50 мл), раствор охладить на ледяной бане. К полученному раствору добавить 140 мг (6,1 ммоль) металлического натрия и оставить на 30 мин. Полученный раствор перенести в коническую колбу и добавить 1,20 г (6 ммоль) гидразида. Смесь перемешивать при нагревании на магнитной мешалке 2 часа. Выпавший осадок отфильтровать, промыть холодным метанолом, высушить на воздухе. Полученный амидразон – белое кристаллическое вещество, масса продукта – 1,05 г (выход – 71 % в пересчете на исходный гидразид). В колбу поместить 1,00 г полученного на первом этапе амидразона и 10 мл этиленгликоля. Полученную смесь нагревать и перешивать на магнитной мешалке. Полученный раствор выдержать одни сутки, затем выпавшее кристаллическое вещество отфильтровать и высушить на воздухе. Продукт очистить перекристаллизацией из метанола. Полученный 1,2,4-триазол (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты представляет собой мелкокристаллическое вещество белого цвета. Масса продукта – 0,85 г (выход – 52 % в пересчете на исходный гидразид).

Синтез производных (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты

Синтез салицилиденгидразона осуществлен взаимодействием гидразида с избытком салицилового альдегида в водном этаноле, катализатор – уксусная кислота (схема 4).

 (4)

Методика синтеза. В колбу на 100 мл поместить 2,1 г (10 ммоль) гидразида, 50 мл этанола и нагревать при перемешивании на магнитной мешалке до получения однородной суспензии, затем добавить 1,4 г (12 ммоль, 20 % избыток) салицилового альдегида и 0,5 мл уксусной кислоты и продолжать нагревание при перемешивании на магнитной мешалке в течение 30 минут. Полученный раствор с осадком выдержать 1 сутки, после чего отфильтровать образовавшийся осадок на воронке Бюхнера, промыть этанолом и высушить на воздухе. Полученный салицилиденгидразон представляет собой кристаллическое вещество светло-жёлтого цвета; масса продукта – 2,65 г (выход – 92 %).

Синтез 1,2,4-триазола проведён в две стадии: синтез амидразона (схема 5) и его дегидратация в 1,2,4-триазол (схема 6).

 (5)
 (6)

Методика синтеза. В стакан поместить 0,835 г (8 ммоль) 2-цианопиридина и растворить в метаноле (50 мл), раствор охладить на ледяной бане. К полученному раствору добавить 140 мг (6,1 ммоль) металлического натрия и оставить на 30 мин. Полученный раствор перенести в коническую колбу и добавить 1,35 г (6 ммоль) гидразида. Смесь нагревать при перемешивании на магнитной мешалке около 2-х часов. Раствор с осадком выдержать 1 сутки. Осадок отфильтровать, промыть охлажденным метанолом и высушить на воздухе. Масса продукта – 1,30 г (выход продукта от теоретически возможного – 67 % в расчёте на исходный гидразид). В колбу поместить 1,20 г полученного амидразона и 10 мл этиленгликоля. Полученную суспензию нагревать при перемешивании на магнитной мешалке 1 час. Раствор выдержать 1 сутки. Выпавший осадок отфильтровать, высушить на воздухе и очистить перекристаллизацией из метанола. Полученный 1,2,4-триазол представляет собой мелкокристаллическое вещество белого цвета. Масса продукта – 0,90 г (выход от теоретически возможного – 65 % в расчёте на исходный гидразид).

Перевод гидразидов указанных в работе кислот в производные – салицилиденгидразоны и 1,2,4-триазолы приводит к повышению устойчивости соединений, т.к. хранение гидразидов на воздухе приводит к их окислению.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Идентификация синтезированных соединений

Брутто-формулы синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа. Для (2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)ацетогидразида (1.1) – найдено, %: С – 58,04; Н – 5,78; N – 26,14; для С10Н12N4O вычислено, %: С – 58,82;
Н – 5,88; N – 26,92.

Для салицилиденгидразона (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)­этановой кислоты (1.2) – найдено, %: С – 65,96; Н – 5,02; N – 18,06; для С17Н16N4O2 вычислено, %:
С – 66,23; Н – 5,19; N – 18,18.

Для 1,2,4- триазола – (2-метил-1-{[3-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазола) (1.3) – найдено, %: С – 65,94; Н – 4,88; N – 28,36; для С16Н14N6 вычислено, %: С – 66,21; Н – 4,83; N – 28,97.

Для (5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1ил)ацетогидразида (2.1) – найдено, %: С – 60,72; Н – 6,47; N – 25,14; для С11Н14N4O вычислено, %: С – 60,55; Н – 6,42; N – 25,88.

Для салицилиденгидразона (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты (2.2) – найдено, %: С – 66,94; Н – 5,72; N – 17,11; для С18Н18N4O2 вычислено, %: С – 67,08; Н – 5,60; N – 17,40.

Для 1,2,4-триазола – (5,6-диметил-2-{[5-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазола) (2.3) – найдено, %: С – 66,70; Н – 5,22; N – 27,38; для С17Н16N6 вычислено, %: С – 67,11; Н – 5,26; N – 27,63.

Для салицилиденгидразона (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты (1.2): 1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): 3,0 м.д. (3Н, с, СН3); 4,7 м.д. (2Н, с, СН2–СО); 7,5 м.д. (8Н, м, Ar); 8,5 м.д. (1Н, с, N=CH), 9,0 м.д. (1Н, с, NH), 9,6 м.д. (1Н, с, ОH),

Для салицилиденгидразона (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты (2.2): 1Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-D6): 2,4 м.д. (6Н, с, СН3); 5,2 м.д. (2Н, с, СН2–СО); 5,8 м.д. (Н, с, СНцикл имидазол); 7,8 м.д. (6Н, м, Ar.); 8,4 м.д. (1Н, c, N=CH); 8,8 м.д. (1Н, с, NH), 9,3 м.д. (1Н, с, ОH),

С целью подтверждения структуры полученных продуктов синтеза проведён сравнительный анализ ИК-спектров поглощения исходных гидразидов и синтезированных салицилиденгидразонов и 1,2,4-триазолов (таблица 1) [15].

Таблица 1

Основные полосы поглощения (, cм-1) в инфракрасных спектрах

исходных и синтезированных соединений

Соединение(1.1)(1.2)(1.3)(2.1)(2.2)(2.3)
ν(OH)–3250–33003280–
νas(NH2)3295––3240––
νs(NH2)3182––3087––
ν(NH)305030603056303730483068
νas(СH3)296429672965296829632980
νs(СH3)295229552945296029502943
νas(СH2)294029362938295029322917
νs(СH2)288528832880288728852883
ν(Cар.–H)2930,28502956,28302960,28502920,28512920,28462940,2850
«Амид-I»16601655–16751667–
«Амид-II»16241615–16281610–
ν(C=N)155015401545153015301540
ν(Cар.–Сар.)1525,1490,1452,13801526,1488,14501520,1490,1444,13661515,1480,1455,13651520,1492,14481510,1475,1462,1370

Продолжение таблицы 1

σs(CH2)147514701473146814781474
τ(CH2)133013361340133313381340
σ(Cар.–H)1141,1099,9601135,1100,9571138,1082,9501140,1100,9851130,1089,9631138,1090,965
ν(N–N)107410711070107510681073
ν(С–Oфен.)–1295––1298–
ω(CH2)123312401238123312401238
ν(C–N)12201216,1210121512241218,12121230,1210
γ (Cар.–H)860, 800, 698, 666, 608, 576912, 865,831, 788,670, 656865, 853,842, 797,686896, 863,710, 696,684, 624870, 833, 790,675,660, 630852, 833,785, 760,663, 628
ρ(CH2)738752750744748755

2. Потенциальная биологическая активность производных (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой и (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислот

Прогноз потенциальной биологической активности синтезированных соединений был осуществлен с использованием веб-ресурса PASSOnline: биологическая активность описывается качественным образом («наличие»/«отсутствие»), выдаваемые результаты прогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей наличия (Pa) и отсутствия (Pi) каждой активности, имеющие значения от 0 до 1 (вероятности рассчитываются независимо) [11, 12].

Сравнительный анализ прогнозируемой биологической активности показал, что при переходе от гидразида (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты к гидразиду (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты наблюдается незначительное увеличение противотуберкулёзной активности – Pa составляет 0,625 и 0,641 соответственно.

Салицилиденгидразоны дают обратный ход значений противотуберкулезной активности: 0,757 и 0,405 для салицилиденгидразона (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты и салицилиденгидразона (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты соответственно. Для 1,2,4-триазолов указанных кислот отмечено значительное снижение противотуберкулёзной активности, что обусловлено блокировкой гидразидной группы: для 1,2,4-триазола на основе
(2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты Pa составляет 0,258, у
1,2,4-триазола на основе (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты данный вид активности не прогнозируется.

Отмечено, что синтезированные соединения кроме противотуберкулёзной активности проявляют также антимикобактериальную (1.1; 1.2; 2.1; 2.2), антиастматическую (1.3; 2.3), антивирусную (1.1; 1.2; 1.3; 2.1; 2.2; 2.3), психотропную (1.1; 2.1), противосудорожную (1.1; 2.1) и противоопухолевую активности (1.2; 1.3; 2.2; 2.3). Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Оценка прогнозируемой биологической активности,

рассчитанная в программе PASSOnline

Cоединение, структурная формула (№)РаРiАктивность
Производные (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)­этановой кислоты
 (1.1)0,6610,007Antimycobacterial
0,6590,003Interferon alpha agonist
0,6250,005Antituberculosic
0,5940,079Nootropic
0,5630,024Anticonvulsant
 (1.2)0,7660,004Antimycobacterial
0,7570,004Antituberculosic
0,5470,006Interferon alpha agonist
0,3260,020Anti-Helicobacterpylori
0,3470,045Antineoplastic (multiplemyeloma)
 (1.3)0,4090,025Interferon alpha agonist
0,3300,149Diabeticneuropathytreatment
0,2710,108Antiasthmatic
0,2580,102Antituberculosic
0,2310,022Antineoplastic (bladdercancer)
Производные (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты
 (2.1)0,7070,039Nootropic
0,6640,007Antimycobacterial
0,6410,005Antituberculosic
0,5350,029Anticonvulsant
0,5330,007Interferon alpha agonist
 (2.2)0,4540,015Interferon alpha agonist
0,4050,030Antituberculosic
0,3560,053Antimycobacterial
0,3190,198Antineoplastic(non-Hodgkin’slymphoma)
0,2100,036Antineoplastic (bladdercancer)
 (2.3)0,3720,024Antineoplastic (pancreaticcancer)
0,2700,108Antiasthmatic
0,2410,018Antineoplastic (bladdercancer)
0,2320,114Interferon alpha agonist
0,2210,009Antianemic

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  1. В результате работы исследованы гидразиды, салицилиденгидразоны и
    1,2,4-триазолы (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой и (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислот; показано, что стандартные методики синтеза гидразидов, ацилгидразонов и 1,2,4-триазолов применимы и к производным бензимидазола.
  2. Проведён прогноз потенциальной биологической активности синтезированных гидразидов, салицилиденгидразонов и 1,2,4-триазолов с использованием интернет-сервиса PASSOnline.
  3. Показано, что при переходе от гидразида (2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты к гидразиду (5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)этановой кислоты прогнозируется незначительное увеличение противотуберкулёзной активности, тогда как у соответствующих салицилиденгидразонов наблюдается снижение данного вида активности.

Список литературы

  1. Shah K. Benzimidazole: a promising pharmacophore / K. Shah, S. Chhabra, S. K. Shrivastava, P. Mishra // Med. Chem. Res. – 2013. – Vol. 22, № 11. – P. 5077–5104.
  2. Ajani O. O. Functionalized Benzimidazole Scaffolds: Privileged Heterocycle for Drug Design in Therapeutic Medicine / O. O. Ajani, D. V. Aderohunmu, C. O. Ikpo, A. E. Adedapo, I. O. Olanrewaju // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. – 2016. – Vol. 349. – P. 1–32.
  3. Рубцов М. В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М. В. Рубцов, А. Г. Байчиков. – М.: Медицина, 1971. – 328 с.
  4. Машковский Д. М. Лекарственные средства. Изд. 16. / Д. М. Машковский. – М.: Новая волна, 2020. – 1216 c.
  5. Vekariya N. A. Synthesis of isoxazoles and quinoxalines as potential anticancer agents / N. A. Vekariya // Indian Journal of Chemistry. – 2003. – Vol. 42B. – Р. 421–424.
  6. Soni L. K. Anti-microbial benzimidazole derivatives: synthesis and in vitro biological evaluation / L. K. Soni, T. Narsinghani, A. Sethi // Med. Chem. Res. – 2012. – Vol. 21. – № 12. – P. 4330–4334.
  7. Спасов А. А. Антисеротониновая активность производных трициклических бензимидазольных систем / А. А. Спасов, М. В. Черников, Д. С. Яковлев // Хим.-фармац. журнал.– 2006. – Т. 40, № 11. – С. 23–26.
  8. Пожарский А. Ф. Синтез N-алкилбензимидазолов / А. Ф. Пожарский, А. М. Симонов // Журн. орг. хим. – 1963. – Т. 33. – С. 179–181.
  9. Soundararajan R. Regioselective N-alkylation of benzimidazole via an organotin route / R. Soundararajan, T. Balasubramanian // Tetrahedron Lett. – 1984. – Vol. 25, № 48. – P. 5555–5558.
  10. Щукина М. Н. Ароматические изоникотиноилгидразоны – новый класс химиотерапевтических противотуберкулезных веществ / М. Н. Щукина, Г. Н. Першин, Е. Д. Сазонова, О. О. Макеева // Проблемы туберкулеза. – 1954. – № 2. – С. 44–50.
  11. Поройков В. В. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. – М.: Иридиум-пресс, 2001. – Т. 1. – С. 123–129.
  12. Pharma expert predictive services «PASSОnline» [Electronic resource]: FSBI «Research Institute of biomedical chemistry named after V. N. Orekhovich» The Russian Academy of medical Sciences. – Mode of access: URL: http://pharmaexpert.ru/PASSOnline (дата обращения: 23.05.2024).
  13. Иоффе Б. В. Химия органических производных гидразина / Б. В. Иоффе, М. А. Кузнецов, А. А. Потехин. – Л.: Химия, 1979. – 224 с.
  14. Potts K. T. The Chemistry of 1,2,4-Triazoles / K. T. Potts // Chem. Rev. 1961. – Vol. 61. – P. 87–127.
  15. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений: учеб. пособие / Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Морил. – М.: Мир, 1977. – С. 125–215.

SYNTHESIS AND PREDICTED ANTI-TUBERCULOSIS ACTIVITY OF DERIVATIVES OF (2-METHYL-1H-BENZIMIDAZOLE-1-YL)ETHANOIC AND (5,6-DIMETHYL-1H-BENZIMIDAZOLE-1-YL)ETHANOIC ACIDS

Sarnit E. A., Tsikalov V. V., Poddubov A. I., Peroshkova D. A.

Institute of Biochemical Technologies, Ecology and Pharmacy Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky», Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation

E-mail: easarnit@mail.ru

In this work, hydrazides, salicylidenehydrazones and 1,2,4-triazoles (2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethanoic and (5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethanoic acids were synthesized and studied. It was shown that standard methods for the synthesis of hydrazides, acylhydrazones and triazoles are also applicable to benzimidazole derivatives. The conversion of hydrazides to salicylidene hydrazones and 1,2,4-triazoles leads to an increase in the stability of the compounds, since. Storing hydrazides of these acids in air leads to their slow oxidation. A prediction was made of the potential biological activity of the synthesized hydrazides, salicylidenehydrazones and 1,2,4-triazoles using the PASSOnline Internet service. In the series of compounds hydrazide – salicylidehydrazone and 1,2,4-triazole for (2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethanoic acid the calculated Pa value was 0.625 – 0.757 – 0.258, respectively. For (5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethanoic acid the calculated Pa value was 0.641 – 0.405, respectively. 1,2,4-Triazole does not have this activity. Using the PASSOnline program, it was shown that when moving from (2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethanoic acid hydrazide to (5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)ethanoic acid hydrazide, a slight increase in anti-tuberculosis activity is observed (Pa = 0.625 and 0.641). For the corresponding salicylidene hydrazones, an inverse dependence of this type of activity was observed. 1,2,4-Triazoles practically do not exhibit this type of biological activity, which is due to the blocking of the active hydrazide group. The composition and structures of the starting and synthesized compounds were confirmed by elemental analysis, PMR and IR spectroscopy.

Keywords: benzimidazole, hydrazide, acylhydrazone, salicylidenehydrazone,
1,2,4-triazole, biological activity, anti-tuberculosis activity, PASSOnline.

References

  1. Shah K., Chhabra S., Shrivastava K., Mishra P. Benzimidazole: a promising pharmacophore, Med. Chem. Res., 22 (11), 5077 (2013).
  2. Ajani O. O., Aderohunmu D. V., Ikpo C. O., Adedapo A. E., Olanrewaju I. O. Functionalized Benzimidazole Scaffolds: Privileged Heterocycle for Drug Design in Therapeutic Medicine, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 349, 1 (2016).
  3. Rubtsov M. V., Baichikov A. G. Synthetic chemical-pharmaceutical preparations (Moscow: Medicine. 1971) (in Russ.)
  4. Mashkovsky D. M. Lekarstvennye Sredstva (Drugs) 16-th ed. (Moscow: Novaya Volna (New Wave). 2020). (in Russ.)
  5. Vekariya N. A. Synthesis of isoxazoles and quinoxalines as potential anticancer agents, Indian Journal of Chemistry, 42B, 421 (2003).
  6. Soni L. K., Narsinghani T., Sethi A. Anti-microbial benzimidazole derivatives: synthesis and in vitro biological evaluation, Med. Chem. Res., 21 (12), 4330 (2012).
  7. Spasov A. A., Chernikov M. V., Yakovlev D. S., Spasov A. A. Antiserotonin activity of derivatives of tricyclic benzimidazole systems, Journal Chem.-Pharm., 40 (11), 23 (2006). (in Russ.)
  8. Pozharsky A. F., Simonov A. M. Synthesis of N-alkylbenzimidazoles, Journal of Organic Chemistry, 33, 179 (1963). (in Russ.)
  9. Soundararajan R., Balasubramanian T. R. Regioselective N-alkylation of benzimidazole via an organotin route, Tetrahedron Lett, 25 (48), 5555 (1984).
  10. Shchukina M. N., Pershin G. N., Sazonova E. D., Makeeva O. O. Aromatic isonicotinoylhydrazones – a new class of chemotherapeutic anti-tuberculosis agents, Problemy tuberculosa, 2, 44 (1954). (in Russ.)
  11. Poroikov V. V., Filimonov D. A. Computer forecast of biological activity of chemical compounds as a basis for searching and optimizing basic structures of new drugs, Nitrogen heterocycles and alkaloids, 1, 123 (2001). (in Russ.)
  12. Pharma expert predictive services «PASSОnline» [Electronic resource]: FSBI «Research Institute of biomedical chemistry named after V. N. Orekhovich» The Russian Academy of medical Sciences. – Mode of access: URL: http://pharmaexpert.ru/PASSOnline (date of access: 23.05.2024).
  13. Ioffe B. V., Kuznetsov M. A., Potekhin A. A. Chemistry of organic derivatives of hydrazine. (Leningrad: Chemistry, 1979) (in Russ.)
  14. Potts K. T. The Chemistry of 1,2,4-Triazoles, Chem. Rev., 61, 87 (1961).
  15. Silverstein R., Bassler G., Moril T. Spectrometric Identification of Organic Compounds: teaching aid. (Moscow: Mir., 1977) (in Russ.)