СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ 1,4-ОКСАЗИНО[2,3,4-IJ]ХИНОЛИН-2,3-ДИОНОВ, ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ IN SILICO И IN VITRO

SYNTHESIS OF NEW COMPOUNDS IN THE
1,4-OXAZINO[5,4,3-ij]QUINOLINE SERIES, INVESTIGATION OF THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY IN SILICO AND IN VITRO

СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ 1,4-ОКСАЗИНО[2,3,4-IJ]ХИНОЛИН-2,3-ДИОНОВ, ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ IN SILICO И IN VITRO

JOURNAL: «SCIENTIFIC NOTES OF V.I. VERNADSKY CRIMEAN FEDERAL UNIVERSITY. Biology. Chemistry» Volume 10 (76), №2, 2024

Publication text (PDF):Download

UDK: 547.832.7

AUTHOR AND PUBLICATION INFORMATION

AUTHORS:

Medvedeva S. M., Voronezh State University, Voronezh, Russian Federation

Bondarenko K. A., Voronezh State University, Voronezh, Russian Federation

Shikhalieva K. D., 2Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko, Voronezh, Russian Federation

Shikhaliev H. S. Voronezh State University, Voronezh, Russian Federation

TYPE:Article

DOI:https://doi.org/10.29039/2413-1725-2024-10-2-297-308

PAGES:from 297  to 308

STATUS:Published

LANGUAGE:Russian

KEYWORDS: carboxylates, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, evropium, gadolinium, nonvalent interactions, X-ray diffraction analysis, luminescence.

ABSTRACT (ENGLISH):

As a result of the reaction oxidative recyclization of various 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones by persulfuric acid generated in situ in a strongly acidic medium, 5,5,7-trimethyl-6,7-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-2,3(5H)-diones were obtained in good yields (63–79 %) and are characterized by spectral methods.

The conditions of this reaction were optimized and it was found that it is advisable to keep the initial compound in a solution of the oxidizing agent for 15 minutes, since less than this time the product yield decreases, and more – the reaction mixture begins to tarring.

The proposed route of the oxidation reaction of pyrroloquinolinediones with peroxymonosulfuric acid contains two stages. Firstly, the attack of the most electrophilic carbon atom C2 of the pyrrole fragment occurs with persulfuric acid and, secondly, the structure is transformed according to the type of Bayer-Williger rearrangement with the elimination of the sulfuric acid molecule and the formation of 1,4-oxazinoquinoline. At the same time, the presence and nature of the substituent in the aromatic fragment does not significantly affect the course of the reaction and the yield of products.

For less hydrogenated analogues – 4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones – under these conditions, side processes occur leading to tarring of the reaction mass, which is associated with possible epoxidation of the multiple bond of the dihydroquinoline fragment, or polymerization.

The in silico prediction of biological activity using the PASS Online web resource indicated the possibility of the synthesized 1,4-oxazino[2,3,4-ij]quinoline-2,3-diones matrix acting as a CYP2H substrate (the probability of this activity is 50–60 %, which is many times more likely than its non-manifestation) with low predicted toxicity. Such results are the basis for asserting the novelty of the structures of the obtained compounds in relation to existing drugs.

In vitro analysis of the obtained products showed the absence of inhibitory activity against thrombin and blood clotting factor Xa, however, the 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-dione, which does not contain a substituent in the aromatic part, moderately inhibits factor XIa (the ratio of activity in the presence of an inhibitor to activity without an inhibitor is 0.860 ± 0.024 SE).

ВВЕДЕНИЕ

Трициклические соединения, в которых фрагмент гидрохинолина (с частично или полностью гидрированным пиридиновым циклом) аннелирован по связям i и j c оксазиновым циклом, проявляют разнообразную фармакологическую активность, в том числе им свойственны сердечно-сосудистые, антидепрессивные, антибактериальные, противоопухолевые и противовоспалительные свойства [1, 2]. В частности, производные 1,4-оксазинохинолинов используются в медицине в качестве эффективных бактерицидных агентов [3–5]. В настоящее время широко применяется антибактериальное средство группы фторхинолонов второго поколения – офлоксацин (рис.1) [6].

Рис. 1. Структурная формула офлоксацина

Также подтверждено, что в ряду 1,4-оксазинохинолинов есть вещества, которые можно использовать для снижения невропатических болей и воспалительной активности [7]. Вследствие этого является актуальным получение новых производных в ряду частично гидрированных 1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолинов. При этом аннелирование хинолинового цикла к 1,4-оксазиновому проблематично из-за низкой устойчивости последнего. Более предпочтительной является стратегия, заключающаяся в достраивании оксазинового цикла к устойчивому хинолиновому фрагменту.

В литературе описаны реакции окислительной рециклизации производных изатинов в присутствии сильного окисляющего агента – м-хлорнадбензойной кислоты (MCPBA) – с образованием 1,3-оксазин-2,4-дионов [8, 9] или 1,4-оксазин-2,3-дионов, если в ароматическом цикле присутствуют электронодорные заместители [10, 11].

Нами ранее [12, 13] установлено, что окисление трициклических аналогов изатина – пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов (содержащих электронодонорные и электроноакцепторные заместители, а также кратную связь в гидропиридиновом цикле) м-хлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре приводит только к получению 1,3-оксазино[5,4,3-ij]хинолин-1,3-дионов. Синтезировать
1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дионы рециклизацией под действием
м-хлорнадбензойной кислоты в различных условиях не удалось [13]. Аннелирование 1,4-оксазинового фрагмента к системе гидрохинолина было осуществлено нами при взаимодействии 8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина 1f и 8-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 2g с оксалилхлоридом (рис. 2) [14].

Рис. 2. Синтез замещенных 1,3-оксазино[5,4,3-ij]хинолинов 3a-e, 4a-f и
1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолинов 5a, 6a

Также, ранее нами [15] были разработаны условия для получения
1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-диона 8 при окислении 5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-диона 7 пероксодисульфатом натрия в концентрированной серной кислоте (рис. 3).

Рис. 3. Окислительная трансформация пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-диона 7, приводящая к получению 1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолинов 8

В данной работе, с целью получения новых соединений в ряду замещенных
1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолинов нами изучена реакция окислительной рециклизации различных пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов надсернокислым натрием в серной кислоте, а также проведена первичная оценка биологической активности полученных соединений in silico и in vitro.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на приборе Bruker DRX-500 (c рабочими частотами 500.13 и 125.75 МГц, соответственно) в импульсном Фурье-режиме в CDCl3.В качестве внутреннего стандарта использован ТМС. Отнесение сигналов проведено относительно остаточных сигналов протона дейтерорастворителя. Масс-спектры записаны на приборе Finnigan MAT Incos 50 при непосредственном введении образца в источник ионов при 100–150 °С, электронная ионизация проводилась при напряжении 70 эВ. Температуры плавления определены на приборе ПТП-М. Контроль за индивидуальностью, чистотой реагентов и полученных веществ, а также за ходом протекания реакции осуществлен методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254. В качестве элюента использована смесь хлороформ–этилацетат в соотношении 8:2, проявление хроматограмм осуществлено в УФ-свете с длиной волны 240 нм и парах йода. Исходные соединения 9a-c синтезированы по разработанным нами ранее методикам [16]. В работе использованы коммерчески доступные реагенты ВЕКТОН, Acros Organics.

Для исследования ингибирования тромбина и факторов свертывания крови Xa и XIa исследуемыми соединениями измерена кинетика гидролиза специфичных по отношению к каждому из этих ферментов субстратов в присутствии тестируемого вещества. В случае фактора Xa использован специфичный низкомолекулярный хромогенный субстрат S2765 (Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA·2HCl, Chromogenix, Instrumentation Laboratory Company, Lexington, MA 02421, USA), для фактора XIa субстрат S2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA·HCl, Chromogenix, Instrumentation Laboratory Company, Lexington, MA 02421, USA), для тромбина был использован субстрат Tos-Gly-Pro-Arg-NH-Ph [17].

Общая методика синтеза 9-R-5,5,7-триметил-6,7-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3(5H)-дионов 10а-с.

Тонкоизмельченный порошок 0,005 моль соответствующего пирролохинолиндиона 9a-с добавляли в раствор 0,0075 моль пероксодисульфата натрия в 10 мл серной кислоты небольшими порциями в течение 10 мин при температуре 0–10оС. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 15 мин, выливали на лёд, образовавшийся практически неокрашенный осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из СHСl3. Получали 9-R-5,5,7-триметил-6,7-дигидро-5H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дионы 10а-с.

5,5,7-триметил-6,7-дигидро-5H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дион (10а). Выход – 0.97 г., 79 % (выход(лит.) – 1,01 г., 86 %; [14]), практически неокрашенный порошок, Тпл = 162–163оС (Тпл(лит.) – 161–162оС [14]). Спектр 1H, δ, м.д.: 1.42 (д, J=6.7 Гц, 3H, CH3); 1.67 (с, 6H, C(CH3)2); 1,87 (д, J=4.0 Гц, 1H, CH2); 1.91 (д, J=4.0 Гц, 1H, CH2); 2.96–3.03 (м, 1H, CH); 7.14 (т, J=8.4Гц, 1H, H-9Ar); 7.20 (д, J=8.4Гц, 1H, H-8Ar); 7.26 (д, J=8.4Гц, 1H, H-10Ar). Спектр13С, δ, м.д.: 19.3, 23.7, 26.5, 27.6, 46.8, 59.1, 115.7, 122.5, 123.1, 123.9, 132.1, 139.7, 150.1, 153.0. Масс, m/z (%): 245 ([М+], (64)), 217 ([M-CO] (34)), 202 ([M-CO-CH3] (100)), 190 ([M-CO-CH3-C] (13)), 162 ([M-CO-CH3-C-CO] (64)). Найдено, % С 68.58; H 6.25; N 5.85. C14H15NO3. Вычислено, % С 68.50; H 6.12; N 5.71.

5,5,7,9-тетраметил-6,7-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3(5H)-дион (10b). Выход – 0.92 г., 71%, практически неокрашенный порошок, Тпл = 163–164оС. Спектр1H, δ, м.д.: 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3H, CH3); 1.79 (с, 6H, C(CH3)2); 1.87 (д, J=4.0 Гц, 1H, CH2); 1.90 (д, J=4.0 Гц, 1H, CH2); 2.35 (с, 3Н, 9-СН3); 2.94–3.00 (м, 1H, CH); 6.93 (c, 1H, H-8Ar); 6.98 (c, 1H, H-10Ar). Спектр13С, δ, м.д.: 19.3, 20.7, 23.5, 26.3, 27.6, 46.8, 58.9, 115.7, 120.5, 123.2, 131.6, 134.1, 139.5, 150.0, 153.3. Масс, m/z (%): 259 ([М+], (31)), 231 ([M-CO] (25)), 216 ([M-CO-CH3] (65)), 204 ([M-CO-CH3-C] (12)), 176 ([M-CO-CH3-C-CO] (100)). Найдено, % С 69.51; H 6.63; N 5.30. C15H17NO3. Вычислено, % С 69.42; H 6.56; N 5.40.

5,5,7-триметил-9-фтор-6,7-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3(5H)-дион (10с). Выход – 0.83 г., 63%, практически неокрашенный порошок, Тпл = 154–155оС. Спектр 1H, δ, м.д.: 1.41 (д. J=6.6 Гц, 3H, CH3); 1.79 (с, 6H, C(CH3)2); 1.90 (д, J=4.0 Гц, 1H, CH2); 1.93 (д, J= 4.0 Гц, 1H, CH2); 2.97–3.02 (м, 1H, CH); 6.86–6.89 (м, 1H, H-8Ar); 6.92–6.95 (м, 1H, H-10Ar). Спектр13С, δ, м.д.: 19.1, 23.6, 26.7, 27.5, 46.4, 59.2, 103.1, 103.3, 109.7, 109.8, 119.6, 133.9, 140.1, 149.5, 157.4, 159.4. Масс, m/z (%): 263 ([М+], (26)), 235 ([M-CO] (18)), 220 ([M-CO-CH3] (87)), 208 ([M-CO-CH3-C] (7)), 180 ([M-CO-CH3-C-CO] (100)). Найдено, % С 65.29; H 6.07; N 5.19. C14H14FNO3. Вычислено, % С 63.87; H 5.36; N 5.32.

Общая методика синтеза 9-R-5,5,7-триметил-2H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3(5H)-дионов 12а-с.

Окисление замещенных пирролохинолиндионов 11a-с в описанных выше условиях привело к образованию красновато-коричневой неразделимой смеси нескольких продуктов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В данной работе нами изучалось окисление пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов 9а-c в надсерной кислоте, генерируемой in situ в сильнокислой среде. Для осуществления взаимодействия сначала приготовлялась окислительная смесь из пероксодисульфата натрия и концентрированной серной кислоты. Затем в эту смесь небольшими порциями при температуре 0 – +5оС добавлялся соответствующий пирролохинолиндион 9а-c и выдерживался. Для установления оптимального времени взаимодействия реагентов нами была проведена серия опытов, в которых выдержка пирролохинолиндионов 9а-c в окислительной смеси варьировалась от 5 минут до 2 часов. Выявлено, что целесообразно проводить реакцию в течение 15 минут, при выдерживании в окислителе меньше данного времени выход реакции уменьшается, а больше – реакционная смесь начинает осмоляться. Продукты реакции выделялись выливанием реакционной смеси на лед, они были получены с достаточно большими выходами 63–79%. С помощью совокупности данных ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии продуктам приписана структура 9-R-5,5,7-триметил-6,7-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3(5H)-дионов 10а-с.

Маршрут реакции окисления пирролохинолиндионов 9а-c надсерной кислотой, вероятно, содержит две стадии (рис.4). Сначала пероксидом, так же, как и
м-хлорнадбензойной кислотой, атакуется атом углерода С2 с образованием промежуточной формы 9’а-с. Затем происходит трансформация структуры по типу перегруппировки Байера-Виллигера [18] с отщеплением молекулы серной кислоты, и образуется конечный 1,4-оксазинохинолиндион 10a-c.

Рис. 4. Окислительная трансформация пирролохинолиндионов 9а-c в присутствии надсернокислого натрия в серной кислоте

Строение полученных соединений 10a-c однозначно доказано методами ЯМР 1Н- и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР 1Н
1,4-оксазинохинолиндионов 10a-c присутствуют сигналы трех протонов метильной группы у атома С7 пиридинового фрагмента в виде дублета с химическим сдвигом в области 1.41–1.42 м.д., сигнал шести протонов гем-метильных групп в виде синглета, находящегося в диапазоне 1.67–1.79 м.д., сигнал двух протонов метиленовой группы в виде дублета в области 1.87–1.93 м.д., сигнал метинового протона в виде мультиплета в диапазоне химического сдвига 2.94–3.04 м.д. и сигналы ароматических протонов в виде мультиплета в области 6.86–7.26 м.д. При этом для незамещенного 1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-диона 10а наблюдается сигнал ароматического протона у атома углерода в девятом положении в виде триплета с химическим сдвигом, равным 7.14 м.д., отсутствующий в спектрах соединений 10b,с, но в спектре соединения 10b есть сигнал трех протонов метильной группы у атома С9 ароматического фрагмента в виде синглета в области 2.35 м.д.

Наличие характерного сигнала при 149–154 м.д. в спектрах ЯМР 13С и отсутствие пиков в области 158–160 м.д., характерных для структуры
1,3-оксазинохинолинов [13], указывает на то, что атом углерода ароматического цикла С10a связан с атомом кислорода [10, 15], а не с карбонильным атомом углерода [8, 18].

Дополнительно структуры соединений 10а-с доказываются методом масс-спектрометрии при электронной ионизации анализируемых проб. В масс-спектрах полученных производных 1,4-оксазин-2,3-хинолиндионов наблюдаются пики молекулярных ионов-радикалов, соответствующие их структурам, с интенсивностью в пределах 26–64 % (наибольшая интенсивность характерна для молекулярного иона незамещенного соединения 10а Iотн=64 %, а наименьшая – для фтор-замещенного соединения 10с Iотн=26 %). Фрагментация молекулярных ион-радикалов начинается с элиминирования молекулы СО, что показывает большую устойчивость гидрохинолинового фрагмента по сравнению с 1,4-оксазиновым цикла. После чего происходит отщепление CH3-радикала и формирование основного катиона, с максимальной интенсивностью (I=100 %). Далее дефрагментация протекает по ранее описанному нами [19] пути распада
1,4-оксазинохинолинов.

При распространении данной реакции на 8-R-4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионы 11a-с, содержащие кратную связь в дигидропиридиновом фрагменте обнаружено, что их окисление при температуре 0 – +5оС по данным ТСХ приводит к образованию неразделимой смеси нескольких продуктов (рис. 5). Это связано с возможным эпоксидированием кратной связи дигидрохинолинового фрагмента, либо с полимеризацией [20–22]. Варьирование температуры (-15 – 0оС) и времени реакции (1–30 мин.) не привело к получению ожидаемых 9-R-5,5,7-триметил-2H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3(5H)-дионов 12а-с. При более низких температурах или приуменьшении времени взаимодействия реакция не происходит полной конверсии исходных соединений 11a-с, а при увеличении времени реакции и температуры приводит к осмолению реакционной массы.

Рис. 5. Окисление надсернокислым натрием в серной кислоте пирролохинолиндионов 11а-c, содержащих кратную связь в пиридиновом цикле

Оценка биологической активности 1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дионов 10а-c in silico проводилась с использованием веб-ресурса PASS Online (http://www.way2drug.com/passonline), с помощью которого были получены узкие прогнозируемые спектры биологической активности с низкой вероятностью. Все исследуемые соединения могут выступать в качестве субстрата CYP2H. Суперсемейство цитохрома P450 (CYP) защищает организмы от эндогенных и вредных соединений окружающей среды и имеет решающее значение для выживания организмов. Однако вероятность проявления (Pa) этой активности составляет 50–60 %, но при этом вероятность непроявления активности (Pi) очень низкая (Pa>>Pi). Следовательно, если у 1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дионов 10а-с обнаружится биологическая активность, то это будет свидетельствовать об оригинальности их структуры по сравнению со структурами известных лекарственных препаратов [23]. Следует также отметить, что прогнозируемая токсичность этих соединений не превышает 50 %.

Для соединения 10а проведено исследование антикоагулянтной активности на панели факторов свертывания крови в Центре коллективного пользования ЦТПФХФ РАН «Современные методы экспериментальной биофизики» к.б.н. Подоплеловой Н. А. (http://www.ctppcp.ru/ru/pages/%D0%A6%D0%9A%D0%9F). Осуществлен первичный скрининг in vitro с целью определения относительной ингибирующей активности в отношении тромбина и факторов свертывания Xa и XIa. Как оказалось, соединение не проявляет ингибирующей активности в отношении тромбина и фактора Ха, однако умеренно ингибирует фактор XIa (отношение активности в присутствии ингибитора к активности без ингибитора составляет 0,860 ± 0,024 SE).

Таким образом, исследование соединений 10а-c in silico указывает на новизну структуры молекулы по отношению к существующим лекарствам, а проведенный анализ in vitro свидетельствуют о том, что синтезированная матрица –
1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дион – является перспективной для создания селективного ингибитора фактора XIa за счет оптимизации ее структуры путем замены функциональных групп.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенных исследований получены новые соединения в ряду
1,4-оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-дионов методом окислительной рециклизации пирролдионового фрагмента пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов при действии надсерной кислоты, приготовленной in situ из пероксодисульфата натрия и концентрированной серной кислоты. Было установлено, что для селективного протекания этого процесса, наиболее оптимально проводить реакцию в течение 15 минут. Проведенный первичный скрининг in silico показал, что исследуемые соединения могут выступать в качестве субстратов CYP2H с умеренной вероятностью. Анализ антикоагулянтной активности in vitro показал приемлемую активность 5,5,7-триметил-6,7-дигидро-5H-[1,4]оксазино[2,3,4-ij]хинолин-2,3-диона 10a в отношении фактора свертывания крови XIa.

REFERENCES

  1. Kartsev V. G., Quinolines: chemistry and biological activity, 744 p., (ICSPF Press, Moscow, 2007).
  2. Sridharan V., Suryavanshi P.A. and Menendez J.C., Advances in the Chemistry of Tetrahydroquinolines, Chemical Reviews, 111(9), 7157 (2011).
  3. Appelbaum P. C. and Hunter P. A., The fluoroquinolone antibacterials: past, present and future perspectives, International Journal of Antimicrobial Agents, 16, 5 (2000).
  4. Guruswamy B., Arul R., Chaitanya M. V. S. R. K. and Praveen Kumar Darsi S. S., Design, synthesis and antimicrobial evaluation of novel tricyclic benzoxazine fluoroquinolones under conventional and microwave methods, Journal of Heterocyclic Chemistry, 52, 532 (2014).
  5. Jeyanthi M. and Venkatraman B. R., A microwave assisted synthesis of few 7-mercaptobenzimidazolyl fluoroquinolone, Der Pharma Chemica, 6(1), 440 (2014).
  6. Morrissey I., Hoshino K., Sato K., Yoshida A., Hayakawa I., Bures M. G. and Shen L. L., Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers, Antimicrob Agents Chemother, 40(8), 1775 (1996).
  7. Baraldi P. G., Saponaro G., Moorman A. R., Romagnoli R., Preti D., Baraldi S., Ruggiero E., Varani K., Targa M., Vincenzi F., Borea P. A. and Tabrizi M. A., 7-Oxo-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxamides as Selective CB2 Cannabinoid Receptor Ligands: Structural Investigations around a Novel Class of Full Agonists, Journal of Medicinal Chemistry, 55(14), 6608 (2012).
  8. Bogdanov A. V., Sadykov T., Musin L. and Khamatgalimov A., Chemoselective oxidation of 1-alkenylisatins with m-chloroperbenzoic acid. Synthesis of new derivatives of isatoic anhydride, Russian Journal of General Chemistry, 85(9), 2030 (2015).
  9. Kurkin A. V., Bernovskaya A. A. and Yurovskaya M. A., Synthesis of N-alkylanthranilamides with a chiral substituent at the nitrogen atom, Tetrahedron: Asymmetry, 21, 2100 (2010).
  10. Coppola G. M. and Schuster H. F., The Chemistry of 2H-3,1-Benzoxazine-2,4(1H)-dione (Isatoic Anhydride). A Midl Process For The Preparation of 10-Alkyl-9-acridanones And It’s Application To The Syntesis of Acridone Alkaloids, Journal of Heterocyclic Chemistry, 26(4), 957 (1989).
  11. Sahu A. and Chatterjee A., New Synthesis of Blepharin, the Naturally Occurring β-D-Glucoside of 2-Hydroxy-(2H,4H)-1,4-benzoxazin-3-one, Indian Journal of Chemistry – Section B: Organic Chemistry, 29(42), 603 (1990).
  12. Medvedeva S. M., Movchan A. V., Bondarenko K. A., Shikhalieva K. D. and Shikhaliev K. S., Preparation of individual derivatives in 1,3-oxazino[5,4,3-ij]quinolines and 1,4-oxazino[2,3,4-ij]quinolines series by column chromatography and their mass spectrometric study, Sorption and Chromatography Processes, 23(4), 705 (2023).
  13. Medvedeva S. M., Movchan A. V., Sidorenko O. E., Shestakov A. S., Ledenyova I. V., Zavarzin I. V. and Shikhaliev K. S., Synthesis of substituted 1,3-oxazino[5,4,3-ij]quinolin-1,3-diones by the oxidation of various pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones with m-chloroperbenzoicacid, Arkivoc, II, 215 (2022).
  14. Medvedeva S. M., Synthesis of new potentially physiologically active substituted 1,4-oxazino[2,3,4-ij]quinoline-2,3-diones, “Ways and forms of improving pharmaceutical education, Creation of new physiologically active substances”, materials of the 6th International Scientific and methodological Conference “Pharmaceutical Education-2016” (Voronezh, 2016), p. 398.
  15. Medvedeva S. M. and Shikhaliev K. S., Effective ways the synthesis of pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-dione and the products of its oxidative transformations, Butlerov Communications, 42(4), 86 (2015).
  16. Leshcheva E. V., Medvedeva S. M. and Shikhaliev H. S., Synthesis of 4,4,6-trimethyl-8-R-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones, Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry, 12, 15 (2014). (in Ukr.).
  17. Picozzi M., Landolfi R. and De Cristofaro R., Effects of protons on the thrombin-fibrinogen interaction, European Journal of Biochemistry, 219, 1013 (1994).
  18. Reissenweber G. and Mangold D., Oxidation of isatins to isatoic anhydrides and 2,3-dioxo-1,4-benzoxazines, Angewandte Chemie International Edition, 19(3), 222 (1980).
  19. Medvedeva S. M., Shikhaliev H. S., Krylsky D. V. and Sinyaeva L. A., Preparation and mass spectrometric analysis of 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-dione and 1,1′-(1,2-dioxoethane-1,2-diyl)bis-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, Sorption and Chromatography Processes, 14(6), 970 (2014). (in Russ.).
  20. Kratzel M., Hiessböck R. and Völlenkle H., Synthesis and stereochemistry of 1-acyl-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3,4-epoxides, Monatsheftefür Chemie – Chemical Monthly, 125(8-9), 963 (1994).
  21. Brown J. P. and Tidd K., Reactions of 2,2-Dialkyl-1,2-dihydroquinolines. Part V. The Dimer of 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylquinoline, Journal of the Chemical Society C: Organic, 9, 1075 (1968).
  22. Hiessböck R., Wolf C., Richter E., Hitzler M., Chiba P., Kratzel M. and Ecker G., Synthesis and in vitro multidrug resistance modulating activity of a series of dihydrobenzopyrans and tetrahydroquinolines, Journal of Medicinal Chemistry, 42(11), 1921 (1999).
  23. Filimonov D. A., Poroikov V. V., Gloriozova T. A., Lagunin A. A., Druzhilovskiy D. S., Rudik A. V., Stolbov L. A., Dmitriev A. V., Tarasova O. A., Ivanov S. M. and Pogodin P. V., Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations, Biomedical Chemistry: Research And Methods, 1(1), e00004 (2018).